Modélisation et Imagerie Multi-Echelle

Responsables : Pr. M. Dauchez et Pr. S. Baud

Axes de recherche

Modélisation Moléculaire

La modélisation moléculaire est utilisée au sein de l'équipe MIME comme un microscope computationnel afin de comprendre et décrypter au niveau atomique les interactions entre les différents constituants de la MEC. Compte tenu de la grande diversité des acteurs présents et des différents degrés de complexité, nous avons recours aux méthodes classiques de mécanique et dynamique moléculaires, et nous procédons également à des développement méthodologique ciblés tant pour la mise en place de nouvelles techniques de calcul que pour l'analyse des résultats numériques générés. Parmi les thèmes principaux abordés via la facette modélisation, il est possible de citer : (i) la caractérisation structurale et la relation structure/activité des produits de dégradation de la MEC, (ii) l'étude des interactions entre matrikines et protéines constitutives de la MEC, ou encore (iii) les développements méthodologiques dédiés à l’étude des systèmes biologiques.

Visualisation et Réalité Etendue

Nouveau mode de représentation dédié aux sucres : Umbrella Visualization

L'évolution grandissante des moyens de calcul et du HPC a créé le besoin pressant de disposer d'outils qui assisteraient le scientifique dans la visualisation de données moléculaires de plus en plus complexes et volumineuses, comme rencontré dans la MEC. Pour cela de nouveaux modes de représentation peuvent être ajoutés à l'existant, permettant de visualiser en 3D l’ensemble des données collectées. Par ailleurs, la réalité virtuelle apporte aussi des solutions innovantes à ces problématiques relatives à la visualisation et au contrôle de simulations complexes. En alliant le rendu stéréoscopique, très utile en visualisation moléculaire, et l’utilisation de modalités haptiques, particulièrement adaptées pour interagir avec des molécules, nous développons des outils de visualisation immersif complet et de nouveaux modes de représentation permettant l’analyse de l’interface cellule-matrice en s’adaptant aux macromolécules multi-domaines complexes qui la constitue (par ex LRP-1, TSP, Elastin, Collagènes).

Traitements d’Images

La thématique analyse d’images de l’équipe MIME s’intéresse plus particulièrement à l’exploitation qualitative et quantitative des images de structures de la matrice extracellulaire, et l’inférence statistique qui y est associée. Cette thématique a pour but de mettre en œuvre des méthodes d’imagerie et d’analyse d’images innovantes pour répondre à des problématiques sur le remodelage matriciel au cours du vieillissement et/ou de la tumorogenèse.

Une des approches utilisées consiste en l’imagerie par nano-Tomographie X (nano-CT, source synchrotron) pour imager les structures matricielles à l’échelle sub-micrométrique. Une série d'enregistrements d'images d'aortes murines a été obtenue sur le synchrotron DIAMOND (U.K) en collaboration avec le Dr. M. Sherratt de l'Université de Manchester. Ces travaux nous ont permis de démontrer la potentialité de la méthodologie développée et d'obtenir des heures d'acquisition sur le synchrotron SOLEIL (FR). Le traitement d'images est en cours de réalisation (octobre 2020).

Biospectroscopies et sondes

Les analyses spectroscopiques menées au sein de l’équipe visent à caractériser les structures et modifications conformationnelles des molécules d’intérêt dans des états aussi proches que possible de leur forme native. Les méthodes utilisées sont des spectroscopies de dichroïsme circulaire électronique et vibrationnel, de l’absorption infrarouge et de la spectroscopie de diffusion Raman. Le traitement puis l’analyse des spectres enregistrés permet d’obtenir des informations expérimentales essentielles permettant d’orienter les modélisateurs dans leur choix afin de proposer des modèles structuraux théoriques en adéquation avec les données expérimentales obtenues.

Cette nouvelle thématique vient d'être couplée à des travaux de modélisation moléculaire sur des nonapeptides caractéristiques de l'élastine. Cette étude a été validée par une publication dans Biophysical Journal, 2020.

Développements méthodologiques

Les travaux développés dans l’équipe visent à proposer des solutions méthodologiques et techniques en lien avec les équipes 1 et 2 de l'UMR à l’interface biologie/physique/numérique pour traiter les problématiques associées à des pathologies du vieillissement et mettant en jeu les acteurs de la matrice extracellulaire et leur(s) rôle(s). Les avancées majeures réalisées au cours des dernières années ou en cours de développement sont les suivantes :

AMIDE (2012 - ) Workflow permettant d’utiliser les capacités de calculateurs HPC (High Performance Computing) comme ROMEO (romeo.univ-reims.fr) pour réaliser du docking dit inverse, c’est à dire permettant à une petite molécule (par exemple substance naturelle) ou un petit peptide (par example matrikine) de cibler plusieurs dizaines voire centaines de protéines en un seul passage et ressortir les meilleurs candidats. Actuellement nous reprenons le développement de cette approche pour lui ajouter de l’apprentissage profond (deep learning) et tenter d’augmenter les performances. Dans le cadre de l'ANR-Flash COVID, un consortium porté par nos collègues chimistes de l'Institut de Chimie Moléculaire de Reims a utilisé cette approche pour double cribler des substances naturelles sur un ensemble de protéines et de certaines de leurs conformations du SARS COVID2. Les analyses sont en cours de réalisation (octobre 2020).

DARMA (2015 – 2017) Etude de faisabilité du traitement d’images aortiques par reconnaissance de coupes artérielles et traitement statistique de l’information contenue. Ce développement est à l'origine des travaux conduisant au projet DOREMI.

DOREMI (2018 - ) Sur la base du développement précédent, mise en place d’un workflow permettant l’identification, la quantification et la prédiction des fragilités artérielles ainsi que la corrélation associée aux différentes échelles. Mise en place de la totalité des protocoles de l’in vivo, préparation des échantillons, enregistrements sur synchrotrons (Diamond-UK et Soleil-FR (Anatomix Beamline)) jusqu’aux développements pour le traitement et l’interprétation des images.

DURABIN (2016 - ) Développement d’un démonstrateur mésoscopique de la matrice extracellulaire permettant de simuler, sur la base de l’utilisation des moteurs physiques des jeux vidéos dans un environnement de réalité virtuelle et combinant un ensemble de programmes, plusieurs centaines de macromolécules biologiques. L’ensemble est intégré dans l’environnement logiciel UnityMol X, porté par le laboratoire du Dr M. Baaden de Paris. Mise en place d’une base de données de structures tridimensionnelles de fragments protéiques matriciels définis sous forme de primitives pour la simulation mésoscopique en cours de développement (octobre 2020). Prise en charge de la réalité virtuelle pour contrôler l’environnement est effectué. L'intégration des approches de Deep Learning pour l’analyse des simulations de longue durée est en cours d'investigation.

LIMONADA (2017 - ) Mise en place d’une base de données dédiées aux lipides et aux différents types de membranes lipidiques. Limonada est une base de données ouverte qui permet de choisir dans un contexte de modélisation et de simulations, la nature des lipides disponibles et choisis pour mettre en place ces simulations. La possibilité de se rapprocher au mieux des membranes biologiques réelles, de l’asymétrie des feuillets et de l’intégration future de paramètres physico-chimiques et biophysiques sont les points importants de cette base de données. L’élaboration de cette base de données sera poursuivie de manière à intégrer de nouveaux lipides issus d’études de lipidomiques et mettre en place des systèmes membranaires spécifiques aux études de l’UMR. Elle est accessible via le site limonada.univ-reims.fr et est le fruit d'une collaboration avec l'équipe du Dr L. Lins de l'Université de Liège (Belgique) et du Pr C. Sarazin de l'Université d'Amiens.

Umbrella Visualization (2016 -) Caractérisation structurale et dynamique par visualisation spécifique du comportement des glycannes et des glycosaminoglycannes des glycoprotéines et protéoglycannes en analysant les conséquences protéiques à partir de l’ombre portée par la protéine. L’ensemble est développé dans l’environnement UnityMol X et sera à terme intégré dans les spécificités de DURABIN.

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