Modélisation Moléculaire
La modélisation moléculaire est utilisée au sein de l'équipe MIME comme un microscope computationnel afin de comprendre et décrypter au niveau atomique les interactions entre les différents constituants de la Matrice ExtraCelluaire (MEC). Compte tenu de la grande diversité des acteurs présents au sein de celle-ci et des différents degrés de complexité, nous utilisons les méthodes classiques de mécanique, dynamique moléculaires et de docking, et nous procédons également à des développements méthodologiques ciblés tant pour la mise en place de nouvelles techniques de calcul que pour l'analyse des résultats numériques générés. Parmi les thèmes principaux utilisant la modélisation, il est possible de citer : (i) la caractérisation structurale et la relation structure/activité des produits de dégradation de la MEC, (ii) l'étude des interactions entre matrikines et protéines constitutives de la MEC, ou encore (iii) les développements méthodologiques dédiés à l’étude des systèmes biologiques (cf ci-dessous).
Visualisation et Réalité Étendue
L'évolution grandissante des moyens de calcul et du HPC vers l’exascale a créé le besoin pressant de disposer d'outils qui assisteraient le scientifique dans la visualisation de données moléculaires de plus en plus complexes et volumineuses, comme ceux rencontrés dans la MEC. Pour cela de nouveaux modes de représentation peuvent être ajoutés à l'existant, permettant de visualiser en 3D l’ensemble des données simulées. Par ailleurs, la réalité virtuelle apporte aussi des solutions innovantes à ces problématiques relatives à la visualisation et au contrôle de simulations complexes. En alliant le rendu stéréoscopique, très utile en visualisation moléculaire, et l’utilisation de modalités haptiques, particulièrement adaptées pour interagir avec des molécules, nous développons des outils de visualisation immersifs complets et de nouveaux modes de représentation. Ceux-ci permettent l’analyse de l’interface cellule-matrice en s’adaptant aux macromolécules multi-domaines complexes qui la constitue comme pour les protéines matricielles (thrombospondines, élastine, collagènes…) ou pour les saccharides (glycanes et glycosaminoglycanes, cf figure)
Traitements d’Images
La thématique analyse d’images de l’équipe MIME s’intéresse plus particulièrement à l’exploitation qualitative et quantitative des images de structures de la matrice extracellulaire, et l’inférence statistique qui y est associée. Cette thématique a pour but de mettre en œuvre des méthodes d’imagerie et d’analyse d’images innovantes pour répondre à des problématiques sur le remodelage matriciel au cours du vieillissement et de certaines pathologies correspondantes et/ou de la tumorogenèse.
Une des approches utilisées consiste en l’imagerie par nano-Tomographie X (nano-CT, source synchrotron) pour imager les structures matricielles à l’échelle sub-micrométrique. Une série d'enregistrements d'images d'aortes murines a été obtenue sur le synchrotron DIAMOND (U.K) en collaboration avec le Dr. M. Sherratt de l'Université de Manchester. Ces travaux démontrant la potentialité de la méthodologie développée se poursuivent sur des heures d'acquisition obtenues sur le synchrotron SOLEIL (FR). Le traitement d'images est en cours de réalisation et permet de caractériser finement les différentes parties des images. Nous tentons à présent de caractériser les informations contenues dans les images avec des approches d’intelligence artificielle.
Biospectroscopies et sondes
Les analyses spectroscopiques menées au sein de l’équipe visent à caractériser les structures et modifications conformationnelles des molécules d’intérêt dans des états aussi proches que possible de leur forme native. Les méthodes utilisées sont des spectroscopies de dichroïsme circulaire électronique et vibrationnel, de l’absorption infrarouge et de la spectroscopie de diffusion Raman. Le traitement puis l’analyse des spectres enregistrés permettent d’obtenir des informations expérimentales essentielles : il est ainsi possible d’orienter les modélisateurs dans leur choix afin de proposer des modèles structuraux théoriques en adéquation avec les données expérimentales obtenues.
Cette nouvelle thématique a été récemment couplée à des travaux de modélisation moléculaire sur des nonapeptides caractéristiques de l'élastine (cf Figure) et les travaux issus de cette étude ont été validés dans Biophysical Journal.
Développements méthodologiques
Les travaux développés dans l’équipe visent à proposer des solutions méthodologiques et techniques en lien avec les équipes 1 et 2 de l'UMR MEDyC à l’interface biologie/physique/numérique pour traiter les problématiques associées à des pathologies du vieillissement et mettant en jeu les acteurs de la matrice extracellulaire et leur(s) rôle(s). Les avancées majeures réalisées au cours des dernières années ou en cours de développement sont les suivantes :
AMIDE (2012 - ) Workflow permettant d’utiliser les capacités de calculateurs HPC (High Performance Computing) comme ROMEO (romeo.univ-reims.fr) pour réaliser du docking dit inverse, c’est à dire permettant à une petite molécule (par exemple substance naturelle) ou un petit peptide (par exemple matrikine) de cibler plusieurs dizaines voire centaines de protéines en un seul passage et ressortir les meilleurs candidats. Actuellement nous reprenons le développement de cette approche pour lui ajouter de l’apprentissage profond (deep learning) et tenter d’augmenter les performances. Nous avons développé le concept de double docking permettant de confronter une base de données de ligands à une base de données de protéines. Les outils d’analyse sont toujours en cours de développement.
Dans le cadre de l'ANR-Flash COVID, un consortium porté par nos collègues chimistes de l'Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Reims Champagne-Ardenne a utilisé cette approche pour réaliser le double criblage de substances naturelles sur un ensemble de protéines du SARS COV-2, certaines présentant différentes conformations. Les analyses sont en cours de réalisation.
DARMA (2015 – 2017) Etude de faisabilité du traitement d’images aortiques par reconnaissance de coupes artérielles et traitement statistique de l’information contenue. Ce développement est à l'origine des travaux conduisant au projet DOREMI.
DOREMI (2018 - ) Sur la base du développement précédent, mise en place d’un workflow permettant l’identification, la quantification et la prédiction des fragilités artérielles ainsi que la corrélation associée aux différentes échelles. Mise en place de la totalité des protocoles de l’in vivo, préparation des échantillons, enregistrements sur synchrotrons (Diamond-UK et Soleil-FR (Anatomix Beamline)) jusqu’aux développements pour le traitement et l’interprétation des images.
DURABIN (2016 - ) Développement d’un démonstrateur mésoscopique de la matrice extracellulaire permettant de simuler, sur la base de l’utilisation des moteurs physiques des jeux vidéos dans un environnement de réalité virtuelle et combinant un ensemble de programmes, plusieurs centaines de macromolécules de l’ECM. L’ensemble est intégré dans l’environnement logiciel UnityMol X, porté par le laboratoire du Dr M. Baaden de Paris.
Mise en place d’une base de données de structures tridimensionnelles de fragments protéiques matriciels définis sous forme de primitives pour la simulation mésoscopique en cours de développement. Une thèse est actuellement en cours sur l’intégration des peptides élastiques et du monomère de l’élastine, la tropoélastine. Une prise en charge de la réalité virtuelle pour contrôler l’environnement est effectuée et l'intégration des approches de Deep Learning pour l’analyse des simulations de longue durée est en cours d'investigation.
LIMONADA (2017 - ) Mise en place d’une base de données dédiée aux lipides et aux différents types de membranes lipidiques. LIMONADA est une base de données ouverte qui permet de choisir, et ce dans un catalogue conséquent, des lipides de nature diverse pour modéliser puis simuler des systèmes membranaires complexes. La possibilité de se rapprocher au mieux des membranes biologiques réelles, de l’asymétrie des feuillets et de l’intégration future de paramètres physico-chimiques et biophysiques sont les atouts clés de cette base de données. Son élaboration sera poursuivie de manière à (i) intégrer de nouveaux lipides issus d’études de lipidomiques et (ii) mettre en place des systèmes membranaires spécifiques aux études de l’UMR. Elle est accessible via le site limonada.univ-reims.fr et est le fruit d'une collaboration avec l'équipe du Dr L. Lins de l'Université de Liège (Belgique) et du Pr C. Sarazin de l'Université d'Amiens.
Umbrella Visualization (2016 -) Caractérisation structurale et dynamique par visualisation spécifique du comportement des glycannes et des glycosaminoglycannes des glycoprotéines et protéoglycannes en analysant les conséquences protéiques à partir de l’ombre portée par la protéine. L’ensemble est développé dans l’environnement UnityMol X et sera à terme intégré dans les spécificités de DURABIN.