Axe 1. LRP-1 : un mécanosenseur du microenvironnement tumoral
Le récepteur LRP-1 (low-density lipoprotein receptor-related protein-1) est un récepteur d’endocytose multifonctionnel capable de réguler l’internalisation et le catabolisme de nombreux ligands associés à la matrice extracellulaire. Nos travaux récents ont permis de préciser les fonctions d’endocytose et de signalisation du récepteur LRP-1 et de faire émerger de nouvelles fonctionnalités pour ce récepteur, principalement dans le contrôle des processus d’adhérence de la cellule tumorale à la matrice extracellulaire. Par le biais d’approches pluridisciplinaires (biologie, physique, imagerie), nous cherchons à identifier et à décrypter les mécanismes moléculaires impliquant l’endocytose dépendante de LRP-1 lors de la progression tumorale.
Nous cherchons plus particulièrement (i) à mieux comprendre comment LRP-1 peut agir en tant qu'intégrateur des signaux issus du microenvironnement tumoral, (ii) valider sa pertinence en tant que biomarqueur pronostic en cancérologie, (iii) développer des outils pharmacologiques innovants ciblant LRP-1.
Axe 2. Influence des matrikines sur la communication intercellulaire médiée par les vésicules
Les cellules cancéreuses communiquent entre elles par contact direct ou via des facteurs solubles reconnus par des récepteurs associés aux cellules. Des résultats récents suggèrent l’existence d’un autre mode de communication intercellulaire mettant en jeu deux types de Vésicules extracellulaires : les exosomes (40 à 100 nm de diamètre) formés par bourgeonnement des membranes des endosomes et les microvésicules (100 nm à 1µm de diamètre) issues du bourgeonnement de la membrane plasmique ou blebbing. Leur composition et leurs caractéristiques varient selon les cellules dont elles sont issues. Elles contiennent des protéines, des ARNm et des miARN qu’elles transfèrent aux cellules voisines, modulant ainsi la progression tumorale. Elles favorisent l’angiogenèse et la dissémination métastatique en augmentant la migration cellulaire. Elles contiennent des protéases impliquées dans la dégradation de la matrice extracellulaire, des intégrines impliquées dans le tropisme des métastases et des macromolécules matricielles telles que le glypicane-1, le lumicane, le collagène IV et l’élastine qui ont été impliquées dans le contrôle de l’invasion tumorale.
L’objectif de cet axe de recherche est d’étudier l’influence des Matrikines identifiées au sein du laboratoire sur les cellules stromales, plus particulièrement les cellules endothéliales, et d’analyser leur capacité à moduler la communication entre cellules tumorales et cellules stromales (cellules endothéliales et fibroblastes) médiée par les vésicules extracellulaires.
Axe 3. Innovations pharmacologiques
Développement d’agents anti-tumoraux issus des matrikines et de récepteurs matricellulaires.
Le but de cette tâche est de développer, en collaboration avec nos collègues chimistes de l’UMR CNRS 7312 (Institut de Chimie Moléculaire de Reims) des analogues (collagènes IV et XIX, lumicane) ou des antagonistes structuraux (peptides d’élastine) à partir des séquences et des données structurales précédemment obtenues concernant les différentes matrikines étudiées. Nous explorons également l'utilisation de ces matrkines pour l'optimisation de nanoparticules dans le ciblage actif des tumeurs.
Peptide TAX2 : programme translationnel
L’expertise que nous avons acquise du réseau de partenaires moléculaires de LRP-1 dans un contexte tumoral (Cf Axe 1) nous a incité à focaliser une partie de notre travail sur la thrombospndine-1 (TSP-1). Dans ce contexte, nous avons développé le cyclopeptide TAX2, un antagoniste orthostérique de l’interaction TSP-1:CD47 qui offre des perspectives thérapeutiques multiples en oncologie et dans les pathologies cardio-vasculaires. Dans le domaine de la cancérologie, nos travaux portent notamment sur la caractérisation de TAX2 en tant qu’agent immunodulateur et sa pertinence en usage combiné avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.
Le peptide TAX2 fait l'objet d'un brevet (PCT/FR2012/051593) délivré en Europe (EP2729495), aux Etats-Unis (US2014296477), au Japon (JP2014525740) et au Canada (CA2840719). Le brevet est licensié auprès de la sociétéde biotechnologie APMONIA THERAPEUTICS (spin off du laboratoire) afin d'accélérer l'accès du peptide au marché (essais cliniques first in man). 