Vieillissement matriciel et Remodelage vasculaire

Responsables : Pr S. Jaisson et Dr P. Maurice

Axes de recherche

Notre équipe s’intéresse au vieillissement moléculaire des macromolécules matricielles (en particulier collagènes et élastine) et son rôle dans le remodelage de la paroi vasculaire. Le vieillissement moléculaire se définit comme les altérations que subissent les protéines au cours de leur vie biologique. Ces altérations sont de deux types, soit des réactions d’addition (par exemple oxydation, glycation, carbamylation) soit des réactions de clivage (protéolytique ou non). Quelle que soit leur nature, ces événements discrets s’accumulent au cours du temps et concourent à la modification progressive des propriétés structurales et fonctionnelles des protéines. Notre équipe aborde cette problématique au travers des 3 axes de recherche suivants :

Axe 1 : Caractérisation du vieillissement matriciel vasculaire

Les protéines matricielles présentent la particularité d’avoir des demi-vies longues (collagène : 20 ans / élastine : 70 ans) et sont donc très exposées au vieillissement moléculaire. Cet axe a pour objectif d’analyser au niveau moléculaire ce vieillissement matriciel en étudiant les modifications post-traductionnelles non-enzymatiques (principalement les phénomènes de carbamylation et de glycation) et la protéolyse des fibres élastiques matricielles avec un focus sur le vieillissement vasculaire. Nos travaux ont permis notamment de mettre en évidence une accumulation tissulaire des produits de carbamylation des protéines au cours du vieillissement. L’objectif de cet axe est également de comprendre comment le vieillissement des protéines matricielles peut impacter leur propriétés structurales et mécaniques. Par exemple, des analyses de coupes d’aorte par microscopie à force atomique (AFM) nous permettent d’évaluer la rigidité des fibres élastiques.

Analyse des propriétés mécanique de la paroi                                    vasculaire par AFM

         Accumulation tissulaire des produits de                   carbamylation au cours du vieillissement

 

Axe 2 : Conséquences physiopathologiques du vieillissement matriciel vasculaire

Le vieillissement des protéines matricielles a un retentissement au niveau moléculaire mais également au niveau tissulaire. Cet axe vise à analyser les conséquences physiopathologiques de ce vieillissement matriciel dans diverses situations physiopathologiques caractérisées par un vieillissement accéléré du système vasculaire. Nos modèles d’étude sont le diabète de type 2 et l’insuffisance rénale chronique, deux situations pathologiques caractérisées par un vieillissement vasculaire accéléré s’accompagnant de complications comme par exemple l’athéro-thrombose et la formation d’anévrysmes. Parmi les projets de recherche développés, nous retrouvons par exemple l’étude de l’influence de la protéolyse de l’élastine dans la réaction inflammatoire au niveau de la polarisation des monocytes/macrophages au cours de l’athérosclérose, le rôle du récepteur RAGE dans le processus de calcification vasculaire induit par les peptides d’élastine ou encore le rôle de la carbamylation des protéines matricielles vasculaires dans le développement de l’anévrysme aortique.

 

Axe 3 : Récepteurs, signalisation et approches de type pharmacologique

Outre les défauts mécaniques qu’il induit, le vieillissement matriciel peut réguler le fonctionnement cellulaire par l’intermédiaire de différents récepteurs et ainsi participer aux altérations fonctionnelles des vaisseaux. Les récepteurs sur lesquels l’équipe se focalise sont le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) et le complexe récepteur de l’élastine. Notre stratégie globale est (i) de caractériser les récepteurs au niveau moléculaire (nature, structure du récepteur, de ses ligands, partenaires), (ii) de décrypter les voies de signalisation qu’ils contrôlent quand ils sont engagés dans le cadre du vieillissement matriciel (identification de relais de signalisation clés), et (iii) de proposer, le cas échéant, des stratégies innovantes visant à bloquer leurs effets délétères.

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